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Factores clínico histológicos y pronóstico del tumor phyllodes de mama, análisis de datos de nuestra institución

Rev Venez Oncol 2014;26(1):9-15

Por:  Luis Ricardo Galvis C, Efrén Bolívar A, Ángela Ruiz, Alfonso Cáceres,  Emperatriz Agüero, Rafael Delgado, Carmen Luces, George Oblitas.

Servicio de Patología Mamaria, Servicio de Anatomía Patológica, Instituto de Oncología “Dr. Luis  Razetti”, Caracas, Venezuela.

Trabajo Ganador del Premio Dr. Elpidio Serra G. 2013.

Resumen

OBJETIVO: Determinar  la  supervivencia  libre  de   recurrencia y la supervivencia global en pacientes con tumor  phyllodes así como documentar las características clínico  patológicas  de  una  serie  de  casos  reportados  en  nuestro  centro. MÉTODO: Se evaluaron los datos demográficos, clínicos  e  histopatológicos  de  42  pacientes  con  tumor  phyllodes desde el año 2001 a abril 2011 que acudieron a nuestra institución. Las variables patológicas y quirúrgicas fueron  investigadas  como  predictores  de  recurrencia  y  supervivencia global  RESULTADOS: Histológicamente se reportaron 42 tumores phyllodes; 23 fueron benignos, 11 borderline y 8 malignos. La media de seguimiento de estos pacientes fue de 82 meses, entre un rango de 9 a 163 meses, en los que se reportaron 6 casos de recurrencia, 3 en tumores benignos (13 %), 1 en borderline (9 %) y 2 de tumores malignos (22,2 %). En cuanto a la supervivencia global según el grado histológico del tumor, obtuvimos un valor de 88,1 %. La supervivencia libre de enfermedad a 5 años, con un valor de 85,7 % (P=0,551) DISCUSIÓN: Los factores clínico patológicos descritos como hipercelularidad estromal, las atipias, mitosis y la naturaleza de los márgenes del tumor, permite su caracterización y no proporciona al paciente mejor supervivencia global ni libre de recurrencia, siendo una herramienta importante al especialista para el manejo de las pacientes con tumores phyllodes.

PALABRAS CLAVE: Tumor, phyllodes, mama, cirugía, supervivencia

 

Introducción

El  tumor  phyllodes  es  una  lesión  fibroepitelial, bifásica e infrecuente en la mama (1), descrito por primera vez por Johannes Müller en 1838 (2) como un tumor denominado cistosarcoma  phyllodes  (3).  La  edad  media  de  presentación es de 45 años, pero se han reportado casos  menores  a  25  años,  en  contraste  con  la  distribución por edades del fibroadenoma (4). Ellos representan menos del 0,3 % a 0,9 % (5-9) de todos los tumores de mama  y el 2 % al 3 % de las neoplasias fibroepiteliales de la mama (1, 5).

Macroscópicamente  los  tumores  phyllodes,  son típicamente redondeados, relativamente bien circunscritos y firmes, con el complejo areola pezón adelgazado sin fijación directa a la piel y al corte la superficie es sólida de color blanco grisáceo  (4). En lesiones grandes son lobuladas debido  a  la  presencia  de  nódulos  de  estroma  proliferante  revestido  por  epitelio,  siendo  su  nombre un término griego que significa “como una  hoja”  (6).  Puede  presentarse  con  áreas  de  necrosis,  degeneración  quística  y  hemorragia.  Muchos tumores phyllodes son grandes y muchos alcanzan grandes dimensiones de más de 20 cm y otros menores de 5 cm. Microscópicamente, los  tumores  phyllodes  presentan  un  estroma  hipercelular y elementos glandulares benignos como  un  componente  integral  de  un  tumor.  La  apariencia  y  la  cantidad  de  componente  estromal determinan su diagnóstico diferencial con los fibroadenomas (6). Se ha clasificado en 3  categorías,  benigno,  borderline  y  maligno  de  acuerdo  a  parámetros  histológicos  que  se  enfocan en las características estromales de atipia, mitosis,  hipercelularidad,  sobrecrecimiento  y  la naturaleza de los márgenes, con distribución porcentual  variada  entre  cada  uno  de  estos  subtipos,  siendo  el  benigno  el  más  común  entre  todos  con  una  distribución  de  58  %  a  72 %, 12 %-18 %, 9 %-36 % respectivamente según los estudios nacionales e internacionales (1,5,7,9). Diferenciar entre las formas benignas y  malignas  no  es  siempre  posible  y  más  en  las  biopsias  con  aguja  gruesa,  originándose  la  necesidad  de  categorizar  a  los  borderline (10),  haciendo  énfasis  en  las  características  estromales  porque  representa  el  componente  neoplásico  de  progresión  y  es  responsable  de  su  comportamiento  clínico  (1,  11-15).  Igualmente importante  y  llamativo  es  el  reconocimiento  de las interacciones epitelio estromales, aún en estudio,  que  juegan  un  papel  importante  en  la  patogénesis de estos tumores (16-18).

Del 10 % al 40 % de los tumores phyllodes tienen  un  comportamiento  biológico  maligno  con  tendencia  a  la  recurrencia  local  y  a  la  diseminación  generalizada.  Esto  ha  planteado  la necesidad de clasificar y brindar una medida pronóstica  para  estos  tumores  raros,  que  han  significado  problemas  en  el  manejo  médico debido a su poca frecuencia y a lo contradictorio de  los  resultados  en  los  diferentes  trabajos  de  investigación realizados hasta ahora (19-21).

El objetivo del presente estudio es analizar el comportamiento clínico de una serie de casos de pacientes con tumor phyllodes, para determinar los factores clínicos y patológicos que influyen en la supervivencia global y libre de recurrencia de esta enfermedad.

Método

Es  un  estudio  descriptivo  analítico,  donde  se  evaluaron  los  datos  clínicos  y  anatomo-patológicos  de  las  pacientes  desde    enero  de  2001  hasta  abril  de  2011  con  diagnóstico  de  tumor phyllodes de mama.  En este período se reportaron  73  casos.  Dentro  de  este  grupo  se  excluyeron 13 casos de los cuales no se pudieron obtener las historias clínicas, por lo que el total de  casos  se  redujo  a  60,  18  pacientes  fueron  excluidos por datos incompletos, imprecisos y que  no  acudieron  a  los  controles  sucesivos  de  seguimiento, siendo cuarenta y dos (N=42) casos los que cumplieron con los criterios de inclusión, para nuestra población de estudio.

Se obtuvieron datos demográficos, clínicos e histopatológicos, que incluyeron edad al momento del diagnóstico, sexo, las fechas correspondientes al  ingreso  a  nuestra  institución,  el  diagnóstico  histopatológico,  cirugía,  recurrencia,  muerte,  así  como  el  tipo  de  cirugía  realizada,  período de  seguimiento,  el resultado  del  tratamiento  y  el tiempo de seguimiento.

Las variables patológicas y quirúrgicas fueron investigadas como predictores de recurrencia y supervivencia  global.  Se  realizaron  4  tipos  de  cirugía (mastectomía total simple, mastectomía parcial,  mastectomía  radical  modificada  y  mastectomía parcial oncológica) dependiendo del tamaño tumoral, compromiso de los márgenes y  la  preferencia  del  cirujano.  La  recurrencia  local  comprende  todas  aquellas  lesiones  que  reaparecieron  comprometiendo  a  la  mama,  la  pared  torácica  y/o  la  axila,  así  como  el  lecho  tumoral, y el resto como metástasis a distancia. Todas las biopsias fueron revisadas en el servicio de anatomía patológica con láminas teñidas con hematoxilina-eosina y los datos histopatológicos fueron obtenidos de los reportes macroscópicos y microscópicos, incluyendo la hipercelularidad, el pleomorfismo, el contaje mitótico, la atipia, los márgenes y el tamaño, clasificándolos en benignos, borderline y malignos.

Para  el  análisis  estadístico,  se  calculó  la  media y la desviación estándar de las variables continuas; en el caso de las variables nominales se calcularon sus frecuencias y porcentajes. Se elaboraron  curvas  de  supervivencia  según  el  procedimiento no paramétrico de Kaplan Meier; las curvas fueron comparadas por el test log-rank. Se consideró un valor significativo de contraste si P < 0,05.  Los datos se analizaron con SPSS 18.

Resultados

Todas  las  42  pacientes  evaluadas  fueron  mujeres.  La  edad  al  momento  del  diagnóstico  comprendía  entre  los  16  y  66  años  con  una  mediana  de  41  años.  Histológicamente  se  reportaron  42  tumores  phyllodes;  23  fueron  benignos, 11 borderline y 8 malignos. El tamaño tumoral estuvo entre 2 cm y 50 cm. Todos los casos fueron resecados por cuatro procedimientos quirúrgicos descritos en el Cuadro 1.

La media de seguimiento de estos pacientes fue de 82 meses, entre un rango de 9 a 163 meses, en los que se reportaron 6 casos de recurrencia, 3 en tumores benignos (13 %), 1 en borderline (9  %)  y  2  de  tumores  malignos  (22,2.%). Los  márgenes  estuvieron  comprometidos  en  4  pacientes correspondientes  a  1  benigno,  2  borderline y 1 maligno.

En  cuanto  a  la  supervivencia  global  según  el grado histológico tumor, se pudo evidenciar que fue mayor en los pacientes con enfermedad benigna  y  borderline  en  comparación  con  los  tumores  malignos  (P=0,011)  con  un  valor  de  88,1 % (Figura 1). Resultados similares fueron obtenidos  respecto  a  la  supervivencia  libre  de  enfermedad  a  5  años,  siendo  mayor  en  los  pacientes  con  tumores  benignos  y  borderline con un valor de 85,7 % (P=0,551) (Figura 2).

Discusión

El tumor phyllodes es una neoplasia rara de la mama que representa el 2 % al 3 % de todos los tumores fibroepiteliales y menos del 1 % de todos los tumores de mama (1, 6, 8,21). Independientemente del grado tumoral su tratamiento estándar es la cirugía con un amplio margen, preferiblemente mayor de un 1 cm para lograr el control local con  menores  tasas  de  recurrencia  (22).  Se  ha  utilizado  como  tratamiento  adyuvante  la  radioterapia y la quimioterapia pero su uso no está muy claro actualmente. El uso de la terapia adyuvante como herramienta en el manejo del tumor phyllodes, está basada en una valoración individual multidisciplinaria tomando en cuenta los factores de riesgo en cada caso.

En  nuestro  estudio  se  realizó  un  seguimiento de 42 casos en un período de 10 años con una media de 82 meses, con la incidencia de 54,76 % de tumores benignos, 26,20 % de tumores borderline, y 19,04 % de tumores malignos, entre los 16 y 66 años con una media de 41 años como edad de presentación, coincidiendo con los datos presentados  en  múltiples  publicaciones  que oscilan entre un 40 % a un 60 % en los benignos, un 20 % a 40 % los borderline y de un 15 % al 30.% los tumores malignos (1,3,7,9). En Venezuela se realizó el reporte de 31 casos de tumor phyllodes con  un  seguimiento  de  aproximadamente  15  años en centro único (23), con una incidencia de 3,61 % de todos los tumores fibroepiteliales, representando similares porcentajes basándose en la hipercelularidad, pleomorfismo, contaje mitótico  y atipia de la lesión (23).

El diagnóstico en nuestro estudio fue realizado en más del 95 % con biopsia con aguja gruesa (BAG) siendo el método diagnóstico de elección preoperatoria,  porque  se  ha  observado  que  en  punción aguja fina (PAF), menos del 9 % nos dan el diagnóstico comparado con el 44 % de las BAG, con un poder predictivo negativo del 93 % y predictivo positivo del 83 % (24,25).

El fibroadenoma representa el diagnóstico diferencial  de  importancia.  Las  herramientas histológicas con la que contamos actualmente nos permiten diferenciar  la existencia en primer lugar  de una lesión fibroepitelial y una lesión epitelial. En  segundo  lugar,  estos  métodos  permiten  hasta cierto punto predecir el comportamiento biológico de la lesión fibro-epitelial que facilitará la  selección  de  la  mejor  opción  terapéutica  quirúrgica para el paciente. Sin embargo, existen casos en los cuales una hipercelularidad estromal focal  puede  ser  interpretada  erróneamente,  siendo el corte definitivo el que nos brindará el diagnóstico final de la biopsia. Los tumores phyllodes  tienden  a  ser  más  grandes  que  los  fibroadenomas con un margen de tamaño que puede variar de 1,5 cm a 28 cm según algunos reportes con una media de 7,4 cm (26,27). En nuestro estudio la media del tamaño tumoral fue de 7,76 cm en un rango de 2 cm a 50 cm.

En  la  histología  de  los  tumores  phyllodes  se han determinado factores adversos como la hipercelularidad estromal severa, la atipia severa, la actividad mitótica mayor de 10 por campo de alto poder, con márgenes infiltrantes, así como márgenes quirúrgicos positivos o menores de 1 cm, son los determinantes de recurrencia tanto local como metastásica y de supervivencia global.

En la organización mundial de la salud (OMS) la  tasa  de  recurrencia  global  de  los  tumores  phyllodes fue del 21 %, por ello la importancia de clasificarlos en tumores benignos, borderline y  malignos  para  determinar  el  riesgo  a  la  recurrencia y a su vez la conducta a seguir. Se han demostrado tasas de recurrencias de 17 %, 25 % y 27 % respectivamente, con una supervivencia libre de recurrencia entre 54 % y 87 % (1, 3, 7, 9,28). En nuestro estudio solo hubo recurrencias locales, no metastásicas y la tasa de recurrencia se reportó en 13 %, 9 % y 22,2 % respectivamente con una supervivencia libre de recurrencia del 85,7.%.  Estas  recurrencias  pueden  ser  determinadas  según  las  características  histológicas,  como  la  hipercelularidad estromal, las atipias, mitosis y la naturaleza de los márgenes del tumor, que hacen su diferenciación en grados. A pesar de su valor estas características no nos pueden predecir el comportamiento individual de estos tumores, por ello se han creado nomogramas con la finalidad de conocer y calcular la supervivencia libre de recurrencia basados en 3 criterios histológicos y    en    el  estado  de  los  márgenes  quirúrgicos,  pudiendo ser aplicado para el manejo individual del paciente (1,29,30).

La  supervivencia  global  en  nuestro  estudio  fue  reportada  en  88,1  %  (P=0,011),  siendo  de  mejor pronóstico todos aquellos pacientes con tumores benignos y borderline con respecto a los malignos. En la actualidad se ha obtenido una supervivencia global que oscila entre 54 % a 82.% y 23 % a 42 % de 5 a 10 años respectivamente (1, 7, 26).

Se  ha  observado  que  la  excisión  total  con  un  apropiado  margen  mayor  a  1  cm  y  factores  histológicos  no  adversos  como  la  histopatología de los márgenes,  proporciona al paciente  la  posibilidad  de  supervivencia  libre  de  enfermedad  y  una  herramienta  importante  al especialista para el manejo de las pacientes con  tumores  phyllodes  y  poder  echar  mano  a  las herramientas de la terapia adyuvante como radioterapia y quimioterapia, cuando se amerite, pero actualmente no se ha logrado encontrar el beneficio estadísticamente significativo de su utilización, por ello la recomendación en el uso individual de estos recursos (31-33).

En  conclusión  nuestro  estudio  reproduce  las  características  y  el  comportamiento  de  los  tumores  phyllodes  en  nuestra  población  comparados  con  los  resultados  descritos  en  la  literatura internacional. La determinación clínico-histológica nos permite no solo caracterizarlos sino  establecer    su  comportamiento  en  la  supervivencia global y libre de enfermedad. Es necesario hacer estudios de biología molecular y  ploidía  de  estos  tumores  para  encontrar  los  índices, que en el futuro permitan seleccionar de manera más asertiva el tratamiento más eficaz para  los  pacientes.  Por  último,  nunca  sobra  la  insistencia  de  los  programa  de  pesquisa  que  permitan resecar tumores de menor tamaño que serán  de mejor  manejo y pronóstico.

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